Studie · Tierstudie
Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse
Nur Tiermodell — nicht auf den Menschen übertragbar
Zusammenfassung
Untersucht wurde, ob das lang wirksame GHRH-Analogon CJC-1295 (kovalente Bindung an körpereigenes Albumin über einen Drug-Affinity-Complex, daher stark verlängerte Halbwertszeit) den Wachstumshormonmangel im GHRH-Knockout-Mausmodell korrigieren kann und wie selten dafür injiziert werden muss. Eine Woche alte GHRHKO-Mäuse erhielten über 5 Wochen je 2 Mikrogramm CJC-1295 subkutan im Abstand von 24, 48 oder 72 Stunden; Placebo-behandelte GHRHKO-Tiere und heterozygote Tiere dienten als Kontrollen. Endpunkte waren Körpergewicht, Naso-Anal-Länge, Femur- und Tibialänge, Körperzusammensetzung (Magermasse, subkutanes und viszerales Fett), Hypophysen-RNA, GH-mRNA und GH-Proteingehalt, Prolaktin-mRNA, Immunhistochemie der Hypophyse sowie Serum-IGF-I.
Nur die tägliche Gabe normalisierte Körpergewicht und Körperlänge vollständig. Die Gruppen mit 48- und 72-stündlichem Intervall wuchsen signifikant besser als die Placebo-Gruppe, erreichten aber nicht das Niveau der heterozygoten Kontrollen. Femur- und Tibialänge waren bei 24- und 48-Stunden-Intervall normal. Relative Magermasse und subkutanes Fett lagen in allen behandelten Gruppen im Normbereich; beim viszeralen Fett bestand kein Unterschied zwischen den fünf Gruppen. Auf Hypophysenebene stieg die Gesamt-RNA um das 13-, 9- bzw. 7-Fache und die GH-mRNA um das 11-, 8- bzw. 6-Fache gegenüber Placebo; die Immunhistochemie bestätigte eine Zunahme GH-positiver Zellen, was für eine Somatotrophen-Proliferation spricht.
Bemerkenswert ist ein klares Null-Ergebnis: Das zum Todeszeitpunkt (jeweils mit maximalem Abstand zur letzten Injektion) gemessene Serum-IGF-I unterschied sich in den Gruppen mit 48- und 72-Stunden-Intervall nicht signifikant von der Placebo-Gruppe, obwohl das Wachstum verbessert war. Nur die täglich behandelten Tiere hatten signifikant höhere IGF-I-Werte als die heterozygoten Kontrollen, ohne dass sich daraus größere Körper- oder Knochenmasse ergab. CJC-1295 wurde in allen Gruppen gut vertragen.
Kernergebnisse
Reine Tierstudie an einem genetischen Extremmodell: GHRHKO-Mäuse haben einen vollständigen GHRH-Ausfall mit Hypophysen-Hypoplasie und Zwergwuchs. Untersucht wurde also die Korrektur eines schweren Wachstumshormonmangels bei wachsenden Jungtieren, nicht die Wirkung bei gesunden Erwachsenen mit intakter GHRH-Achse. Die Studiendauer betrug nur 5 Wochen, Gruppengrössen sind im Abstract nicht ausgewiesen, ein Teil der Molekularanalysen erfolgte an gepoolten Hypophysen (3 Drüsen pro Gruppe), was die statistische Aussagekraft dieser Endpunkte begrenzt. Die IGF-I-Messung erfolgte jeweils mit maximalem Abstand zur letzten Injektion, was die Interpretation der Null-Befunde erschwert. Interessenkonflikt: Zwei Autoren (B. Lawrence, J.-P. Castaigne) waren bei ConjuChem Inc. beschäftigt, dem Entwickler von CJC-1295. Ipamorelin war nicht Gegenstand der Studie.
Die Studie belegt für CJC-1295 (DAC-Version) im Tiermodell eine echte, anhaltende Stimulation der GH-produzierenden Hypophysenzellen, zeigt aber zugleich, dass die vermeintlich lange Wirkdauer die Dosisfrequenz nicht beliebig strecken lässt: seltener als täglich fiel die Wirkung deutlich ab. Für eine CJC-1295-plus-Ipamorelin-Anwendung beim gesunden Erwachsenen ist sie nur indirekt aussagekräftig, da es sich um Mausjungtiere mit komplettem GHRH-Defekt handelt und Ipamorelin gar nicht untersucht wurde.