Übersicht/KPV/Studie

Studie · Tierstudie

Zentrale Rolle von PepT1 bei der Förderung Colitis-assoziierter Karzinome und therapeutischer Nutzen des entzündungshemmenden, PepT1-vermittelten Tripeptids KPV im Mausmodell

Critical Role of PepT1 in Promoting Colitis-Associated Cancer and Therapeutic Benefits of the Anti-inflammatory PepT1-Mediated Tripeptide KPV in a Murine Model

Tierstudie

Nur Tiermodell — nicht auf den Menschen übertragbar

Autoren
Viennois E, Ingersoll SA, Ayyadurai S, Zhao Y, Wang L, Zhang M, Han MK, Garg P, Xiao B, Merlin D
Jahr
2016
Journal
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 2(3):340-357
Modell / Stichprobe
Mäuse auf C57BL/6-Hintergrund: Wildtyp, transgene Tiere mit Überexpression von humanem PepT1 im Darmepithel sowie PepT1-Knockout-Mäuse; Colitis-assoziiertes Karzinom-Modell mit Azoxymethan (10 mg/kg bei WT, 15 mg/kg bei PepT1-KO) plus Dextran-Natriumsulfat (2,5 % bzw. 3 %); zusätzlich genetisches APC(Min/+)-Modell. Gruppengrössen 5-6 Tiere. Ergänzend Analyse humaner kolorektaler Tumor- und Kontrollgewebe.
Dosis im Versuch
KPV 100 µmol/l im Trinkwasser (orale Aufnahme), verabreicht während der DSS-Zyklen (je 7 Tage) im AOM/DSS-Modell; im APC(Min/+)-Modell über ca. 13 Wochen (Alter 5 bis 18 Wochen).
Quelle
PMID 27458604 ↗  ·  DOI ↗

Zusammenfassung

Untersucht wurde, ob der Peptidtransporter PepT1 die Entstehung Colitis-assoziierter Darmtumoren beeinflusst und ob das über PepT1 aufgenommene entzündungshemmende Tripeptid KPV (Lys-Pro-Val) diese Tumorentstehung hemmen kann. Dazu wurden Mäuse mit Überexpression von humanem PepT1 im Darmepithel, PepT1-Knockout-Mäuse und Wildtyp-Mäuse im etablierten AOM/DSS-Modell verglichen. Zusätzlich wurde humanes kolorektales Tumorgewebe auf PepT1-Expression untersucht.

Mäuse mit PepT1-Überexpression entwickelten größere Tumoren, eine höhere Tumorlast und stärkere Darmentzündung als Wildtyp-Tiere; PepT1-Knockout-Mäuse zeigten umgekehrt weniger und kleinere Tumoren sowie geringere Entzündung. In humanem kolorektalem Tumorgewebe war PepT1 gegenüber Normalgewebe erhöht.

KPV im Trinkwasser (100 µmol/l) verringerte bei Wildtyp-Mäusen Tumoranzahl, Tumorgrösse und Tumorlast deutlich und senkte die Zahl proliferierender (Ki67-positiver) Zellen pro Krypte. Bei PepT1-Knockout-Mäusen blieb dieser Effekt vollständig aus, was zeigt, dass die Wirkung von KPV von der Aufnahme über PepT1 abhängt. Im APC(Min/+)-Modell, in dem die Tumorentstehung nicht entzündungsgetrieben ist, senkte KPV zwar Entzündungsmarker (fekales Lipocalin-2), reduzierte die Adenomlast in Dünndarm und Kolon jedoch nicht - ein klares Negativergebnis.

Kernergebnisse

  1. Intestinale Überexpression von humanem PepT1 führte im AOM/DSS-Modell zu größeren Tumoren, höherer Tumorlast und stärkerer Entzündung als bei Wildtyp-Mäusen.
  2. PepT1-Knockout-Mäuse entwickelten weniger und kleinere Tumoren sowie geringere Darmentzündung.
  3. PepT1 war in humanen kolorektalen Tumorproben gegenüber Normalgewebe hochreguliert.
  4. Orales KPV (100 µmol/l im Trinkwasser) verringerte bei Wildtyp-Mäusen Tumoranzahl, Tumorgrösse und Tumorlast signifikant und reduzierte die Ki67-positiven Zellen pro Krypte.
  5. Bei PepT1-Knockout-Mäusen hatte KPV keinen Effekt auf Tumorzahl, -größe oder -last - die Wirkung ist PepT1-abhängig.
  6. Im nicht entzündungsgetriebenen APC(Min/+)-Modell senkte KPV Entzündungsmarker, aber nicht die Adenomlast in Dünndarm oder Kolon.
Limitationen

Reine Tierstudie mit kleinen Gruppen (5-6 Tiere pro Gruppe) in einem chemisch induzierten Tumormodell, das die menschliche Colitis-assoziierte Karzinogenese nur annähert; die AOM- und DSS-Dosierungen unterschieden sich zwischen Wildtyp- und Knockout-Tieren, was den direkten Genotyp-Vergleich erschwert. KPV wurde über das Trinkwasser gegeben, die tatsächlich aufgenommene Menge pro Tier ist damit nur ungefähr kontrolliert; eine Umrechnung auf humane Dosierungen ist aus diesen Daten nicht ableitbar. Klinische Endpunkte beim Menschen wurden nicht untersucht. Finanziert durch das US Department of Veterans Affairs, das NIDDK und die Crohn's & Colitis Foundation of America; die Autoren geben keine Interessenkonflikte an.

Was heißt das praktisch

Die Studie liefert einen mechanistischen Beleg dafür, dass oral verabreichtes KPV im Tiermodell über den Darmtransporter PepT1 aufgenommen wird und dort entzündungsgetriebene Tumorentstehung bremsen kann - aber nur, wenn Entzündung der Treiber ist. Für Menschen sind daraus weder Wirksamkeit noch Dosierung ableitbar; es handelt sich um präklinische Grundlagenforschung ohne Humandaten.

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