Studie · Humanstudie (RCT)
The novel GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist retatrutide delays gastric emptying
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Zusammenfassung
Untersucht wurde, ob und wie stark der Dreifach-Rezeptoragonist Retatrutid (GIP, GLP-1, Glukagon) die Magenentleerung verzögert. Dazu wurde eine Substudie einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-1b-Studie bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes ausgewertet, in der Retatrutid wöchentlich subkutan in aufsteigenden Dosierungen (0,5 bis 12 mg) gegen Placebo und gegen Dulaglutid 1,5 mg getestet wurde. Die Magenentleerung wurde indirekt über die Paracetamol-Resorption bestimmt (Verhältnis von Cmax und AUC an den Tagen 2, 30 und 79 gegenüber dem Ausgangswert). Ergänzend wurden Mausversuche durchgeführt.
Ergebnis: Retatrutid verzögerte die Magenentleerung sowohl im Tiermodell (dosisabhängig) als auch beim Menschen. Der Effekt war nach der ersten Dosis am stärksten ausgeprägt (deutlich reduzierte Paracetamol-Cmax und verzögerte Resorption) und nahm bei fortgesetzter wöchentlicher Gabe ab, obwohl die Dosis weiter hochtitriert wurde. Dieses Nachlassen (Tachyphylaxie) entspricht dem, was von selektiven GLP-1- und dualen GIP/GLP-1-Rezeptoragonisten bekannt ist; die Rückbildung könnte bei Retatrutid jedoch etwas länger dauern als bei den bisher untersuchten Inkretin-Wirkstoffen.
Das maximale Ausmaß der Verzögerung nach der Erstdosis lag in einer ähnlichen Grössenordnung wie bei selektiven GLP-1- und GIP/GLP-1-Agonisten. Die Autoren schließen daraus, dass die verzögerte Magenentleerung ein vorwiegend frühes, sich abschwächendes Phänomen ist, das zur frühen Sättigung und zu den gastrointestinalen Nebenwirkungen in der Anfangsphase beiträgt.
Kernergebnisse
Die Magenentleerung wurde nur indirekt über den Paracetamol-Resorptionstest erfasst, nicht mit dem Referenzverfahren Szintigrafie oder mit Atemtests; die Fallzahl der Substudie war klein und die Dosisgruppen entsprechend dünn besetzt. Untersucht wurden ausschließlich Erwachsene mit Typ-2-Diabetes, nicht Personen mit Adipositas ohne Diabetes; die Studiendauer war kurz (rund 12 Wochen), Aussagen zur Langzeitwirkung auf die Magenmotilität sind nicht möglich. Alle Autoren sind Mitarbeiter von Eli Lilly and Company, dem Hersteller und Sponsor der Studie - ein relevanter Interessenkonflikt.
Wer Retatrutid anwendet, muss vor allem in der Anfangsphase und nach jeder Dosissteigerung mit verzögerter Magenentleerung und daraus folgenden Beschwerden wie Völlegefühl, Übelkeit oder Erbrechen rechnen; dieser Effekt schwächt sich bei fortgesetzter Anwendung ab. Praktisch relevant ist zudem, dass die Aufnahme gleichzeitig eingenommener oraler Medikamente vor allem kurz nach den ersten Injektionen verzögert sein kann.