Studie · Humanstudie

Zusammenhang der Nicotinamid-N-Methyltransferase-mRNA-Expression im menschlichen Fettgewebe und der Plasmakonzentration ihres Produkts 1-Methylnicotinamid mit Insulinresistenz

Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance

Humanstudie

Am Menschen, aber ohne RCT-Design

Autoren: Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, Tönjes A, Dietrich A, Schön MR, Klöting N, Blüher M
Jahr: 2015
Journal: Diabetologia
Modell / Stichprobe: Drei Humankohorten: n=199 Patientinnen und Patienten mit abdomineller Operation (omentales und subkutanes Fettgewebe), n=60 Teilnehmende eines 12-wöchigen Trainingsprogramms, n=55 Personen nach bariatrischer Operation
Dosis im Versuch: Keine Substanzgabe. Beobachtungs- bzw. Interventionsstudie ohne Pharmakon: gemessen wurden NNMT-mRNA-Expression im Fettgewebe und 1-Methylnicotinamid (MNA) im Plasma; Interventionen waren ein 12-wöchiges körperliches Trainingsprogramm und eine bariatrische Operation (Nachbeobachtung über den Gewichtsverlust hinweg).
Quelle: PMID 25596852 ↗ · DOI ↗

Zusammenfassung

Die Arbeit untersucht, ob das Enzym Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) und dessen Stoffwechselprodukt 1-Methylnicotinamid (MNA) beim Menschen mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes zusammenhängen. NNMT ist genau das Enzym, das 5-Amino-1MQ hemmen soll; die Studie liefert also die humane Beobachtungsgrundlage für diese Hypothese, testet aber selbst keinen Wirkstoff.

In der Querschnittskohorte (n=199) war die NNMT-mRNA-Expression sowohl im omentalen als auch im subkutanen Fettgewebe von Personen mit Typ-2-Diabetes rund doppelt so hoch wie bei stoffwechselgesunden Kontrollen. Die Plasma-MNA-Konzentration korrelierte mit der Gewebeexpression nur in der Diabetesgruppe (Frauen r=0,59; Männer r=0,61; jeweils p<0,001), nicht bei Kontrollpersonen. Bei insulinresistenten Personen bestanden inverse Zusammenhänge zwischen Insulinsensitivität und MNA im Plasma (r=0,44; p=0,01) sowie NNMT-Expression im Fettgewebe (r=0,64; p<0,001).

Beide Interventionen – 12 Wochen Training und bariatrische Operation – senkten die NNMT-Expression im Fettgewebe und die MNA-Plasmaspiegel signifikant (p<0,001), parallel zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität. Die Autoren schließen daraus, dass NNMT im Fettgewebe bei menschlicher Insulinresistenz hochreguliert ist und MNA im Plasma als möglicher Biomarker für nachlassende Insulinsensitivität dienen könnte. Ausdrücklich handelt es sich um Assoziationen; ein kausaler Beitrag von NNMT zur Insulinresistenz wird durch diese Daten nicht belegt.

Kernergebnisse

NNMT-mRNA-Expression bei Typ-2-Diabetes rund zweifach erhöht – sowohl im omentalen als auch im subkutanen Fettgewebe (n=199).
Plasma-MNA korrelierte mit der Fettgewebs-NNMT-Expression nur bei Diabetes (Frauen r=0,59, Männer r=0,61; p<0,001), nicht bei Kontrollen – ein Null-Ergebnis in der gesunden Gruppe.
Bei Insulinresistenz inverse Korrelation der Insulinsensitivität mit Plasma-MNA (r=0,44; p=0,01) und mit NNMT-Expression (r=0,64; p<0,001).
12-wöchiges Trainingsprogramm (n=60) senkte NNMT-Expression und Plasma-MNA signifikant (p<0,001).
Bariatrische Operation (n=55) führte ebenfalls zu signifikanter Abnahme von NNMT-Expression und MNA (p<0,001).

Limitationen

Es handelt sich um eine Assoziationsstudie: erhöhte NNMT-Expression kann Folge und nicht Ursache der Insulinresistenz sein, und die Interventionen (Training, bariatrische Chirurgie) verändern zahlreiche Parameter gleichzeitig, sodass der NNMT-Rückgang nicht kausal einem Mechanismus zugeordnet werden kann. Die Fallzahlen der Interventionskohorten sind klein (n=60 bzw. n=55), Fettgewebe stammt aus operierten, also nicht repräsentativen Kollektiven, und mehrere Korrelationsanalysen wurden nach Geschlecht und Subgruppen aufgeteilt, was das Risiko von Zufallsbefunden erhöht. Gemessen wurde mRNA, nicht Enzymaktivität. Erstautor und Teile des Teams sind bei Sanofi Research and Development (Frankfurt am Main) beschäftigt – ein Pharmaunternehmen mit Interesse an NNMT als Zielstruktur, was einen Interessenkonflikt darstellt.

Was heißt das praktisch

Die Studie stützt die Grundannahme hinter 5-Amino-1MQ, dass NNMT im Fettgewebe bei Insulinresistenz hochreguliert ist – sie zeigt aber nur Zusammenhänge, keinen Nutzen einer NNMT-Hemmung. Sie sagt nichts über Wirksamkeit, Dosierung oder Sicherheit von 5-Amino-1MQ beim Menschen aus; solche Daten fehlen weiterhin.

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